2017年11月9日，《自然》（Nature）雜志以長篇研究論文（Article）形式發表了中國科學院神經科學研究所、腦科學與智能技術卓越創新中心、神經科學國家重點實驗室蔡時青研究組題為《膠質細胞-神經元信號的遺傳多態性調節衰老速度》的研究工作。

　　衰老是有機體生理功能隨時間逐漸退化的過程，是許多疾病如神經退行性疾病、癌癥、糖尿病等的最大風險因素。長生不老是人類幾千年來孜孜以求的美好目標，對長生不老藥的尋求也從未停止過。二十世紀，隨著分子生物學的發展，衰老研究進入了基因時代。目前已發現上百個基因可以延長動物的壽命。

　　壽命的延長應以延緩老化，保持一定的生活質量為前提。然而，近年來研究表明，長壽相關基因不一定延緩動物行為退化。延長壽命而不能改善老年人口的生活質量，將會增加社會負擔。隨著人類預期壽命延長，老齡化社會來臨，如何延緩衰老相關的功能退化、預防和治療老年性疾病已成為亟待解決具有重要社會意義的科學問題。衰老速度在個體之間存在明顯差異，大部分人行為和認知隨衰老逐漸地退化，也有一些人在耄耋之年仍能保持較好的活力。這種現象提示我們，研究個體衰老速度差異的遺傳基礎將為抗衰老提供重要線索，但相關研究還未見報道。

　　蔡時青研究組利用秀麗線蟲這一模式生物探討個體之間衰老速度差異的遺傳機制。秀麗隱桿線蟲是一種可以獨立生活的微小動物(成蟲體長僅1毫米), 其遺傳背景清楚、生活史短、行為清晰，是目前研究衰老的重要模式生物，許多重要的調控衰老的信號通路是在線蟲中首先發現的。他們發現來自世界不同地區的野生線蟲在雄性交配、進食和運動能力方面隨衰老退化速度存在著顯著差異。通過進一步研究，他們發現一個全新的神經肽（RGBA-1）及其受體（NPR-28）編碼基因上存在單核苷酸多態性（SNP），這些遺傳多態性導致了野生型線蟲雄性交配等行為能力退化速度不同。

　　深入研究發現，該神經肽由膠質細胞釋放，作用于5-羥色胺能和多巴胺能神經元上NPR-28受體，抑制了由蛋白去乙?；窼IR-2.1介導的線粒體應激反應，進而調控線蟲衰老速度。野生型品系間存在的遺傳多態性造成了RGBA-1神經肽分泌量或NPR-28受體活性不同，使得該信號通路的強度不同，最終導致線蟲衰老速度差異。他們還對RGBA-1和NPR-28編碼基因所在的基因組區域進行了群體遺傳學和進化分析，確定了RGBA-1和NPR-28的祖先型等位基因(allele)形式，并且證明這兩個基因所在的遺傳區域可能在進化過程中受到了正向選擇。

　　該工作首次揭示了個體之間衰老速度差異的遺傳基礎，發現一條新的信號通路調控動物衰老，闡明了神經肽介導的膠質細胞-神經元信號在衰老速度調控中的重要作用，是近年來衰老領域取得的重要突破。調控個體之間衰老速度差異的基因已經歷了長期的進化選擇，對生長和繁殖一般沒有不良影響，有望成為抗衰老的潛在靶點。該工作為抗衰老研究提供一個全新視角，進一步解析個體之間衰老差異將有助于我們系統地理解健康衰老的調控機制。

　　拮抗基因多效性衰老理論（Antagonistic pleiotropy theory）認為進化選擇的基因一般對物種的生長和繁育有利，而在生命后期往往促進衰老。而該研究發現進化選擇的基因可以延緩衰老或者延長動物壽命，或者二者兼而有之。該工作還發現衰老的進化受新基因出現、自然選擇以及不同遺傳位點之間相互作用影響，為理解衰老進化提供了新認識。

　　該研究由博士后尹江安和博士研究生高革在蔡時青研究員的指導下完成，實驗室研究助理劉喜娟、康心蕾和助理研究員李凱也發揮了重要作用。該研究得到中國科學院-馬普學會計算生物學伙伴研究所李海鵬研究組，中科院生化所分子生物學平臺，中科院植生所公共技術服務中心的幫助。本課題獲得中國科學院和國家自然科學基金委員會項目資助。

　　圖：神經肽介導的膠質細胞-神經元信號通路的遺傳多態性調控衰老速度。a-c，野生線蟲雄蟲交配、進食和運動能力隨衰老的退化情況。d，神經肽（RGBA-1）及其受體（NPR-28）編碼基因在野生線蟲間的遺傳多態性。e，衰老速度調控機制的模式圖。