2023年2月17日，《PNAS》在線發表了題為《Cspg4^high小膠質細胞參與神經退行性疾病發病過程中的小膠質細胞增生》的研究論文，該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）周嘉偉研究組完成。通過對神經退行性疾病小鼠動物模型以及多個基于人腦組織的組學公共數據庫相關數據所作出的綜合分析和驗證，研究人員發現，硫酸軟骨素蛋白多糖4表達水平較高(Cspg4^high)的小膠質細胞是神經退行性疾病大腦中參與小膠質細胞增生過程的新的小膠質細胞的來源。該研究揭示了神經退行性疾病中這群具有增殖能力的小膠質細胞的分子特征與功能，為這類疾病的干預提供了新的理論基礎。 

　　在帕金森病和阿爾茨海默病等神經退行性疾病的發生發展過程中，小膠質細胞近年來已從神經系統內的“配角”轉變為非常重要的角色。在退行性病變相關信號出現后，具有免疫監視功能的小膠質細胞會被迅速激活、遷移并聚集到病變腦區，轉變為異?；钴S的病理狀態，對神經退行性病變過程的啟動和進展發揮關鍵作用，是這類疾病早期診斷和治療的潛在靶細胞。激活的小膠質細胞具有兩面性，既能清除腦內“垃圾”，保護神經元，又能對神經元進行反噬，但對它們的起源認識不足。傳統觀點認為，腦內異常激活的小膠質細胞來源于這類細胞本身在原位的增殖以及由骨髓遷移而來的前體細胞，但作者發現，Cspg4^high小膠質細胞生理情況下“潛伏”在大腦組織中，在病理狀態下可被“喚醒”，從而參與小膠質細胞增生過程。 

　　在中樞神經系統中，Cspg4主要表達在少突膠質細胞前體細胞。但報道表達Cspg4的小膠質細胞的文獻資料較少，僅有涉及急性腦損傷模型的個案的介紹，這群細胞的作用更不明確。為了研究Cspg4⁺ 小膠質細胞在神經退行性疾病發病過程中的作用，作者對多種不同類型的帕金森病動物模型進行了病理學檢查，觀察到在這些模型中存在一群特殊的細胞——Cspg4⁺ 小膠質細胞，它們可以對病理性刺激做出響應，并啟動細胞增殖過程（圖1）。 

　　為了進一步研究Cspg4⁺ 小膠質細胞的分子特征，研究人員對Cspg4⁺ 小膠質細胞進行了單細胞測序分析和分類。在5個亞群中，高表達Cspg4（Cspg4^high）的細胞亞群呈現出獨特的轉錄組特征。與其它小膠質細胞亞群相比，Cspg4^high小膠質細胞的細胞增殖能力更強，而參與神經炎癥與吞噬的能力則較弱。該現象同樣出現在阿爾茨海默病患者與動物模型的大腦中。為了在功能上評估Cspg4^high 小膠質細胞的增殖活性，作者使用了移植外源性小膠質細胞的實驗方法，發現在腦內小膠質細胞群落重建時，Cspg4^high 小膠質細胞增殖能力最強?？梢?/span>Cspg4^high 小膠質細胞是一群具有高增殖潛能的獨特的小膠質細胞，表明它們是神經退行性病變過程中參與小膠質細胞增生的細胞來源之一。因此，調節Cspg4^high 小膠質細胞活動可能是神經退行性疾病進展過程干預的一個潛在途徑。 

　　該研究工作主要由博士研究生劉亞敬在中科院腦科學與智能卓越創新中心周嘉偉研究員和南京中醫藥大學胡剛教授的指導下完成，研究組的丁雨（南京中醫藥大學）、高級實驗師尹延青、研究生肖輝做出了重要貢獻。該研究得到了中科院腦科學與智能卓越創新中心光學成像平臺和小動物平臺的大力支持。這項工作得到了科技部、國家自然科學基金委員會、中國科學院、上海市科委、廣東省科技廳的資助。 

圖1、帕金森病動物模型大腦中Cspg4⁺ 小膠質細胞的占比增加。